Während ihr Cousin Kal-El aka Clark Kent aka Superman (David Corenswet) auf dem Planeten Erde liebende Zieheltern und eine neue Heimat gefunden hat, treibt Kara Zor-El (Milly Alcock) mit 23 Jahren eher ziellos durch die Galaxie.

Nach der Zerstörung von Krypton wurde Kara auf einem Überbleibsel ihres Heimatplaneten großgezogen und musste den Verlust all derjenigen bezeugen, die ihr je nahegestanden hatten. Das hat Spuren, auch an ihrem Charakter, hinterlassen. Lediglich ihr Hund Krypto steht ihr noch zur Seite, wenn sie sich auf Partys auf Planeten mit roten Sonnen betrinkt, wo ihre Heilkräfte nicht wirken.

Auf ihrer Reise trifft Kara auf Ruthye Marye Knoll (Eve Ridley) und rekrutiert das Mädchen für ihre persönliche Rachemission. Denn nachdem Weltraumpirat Krem (Matthias Schoenaerts) ihren Vater Zor-El (David Krumholtz) getötet hat, ist Supergirl auf Vergeltung aus. Auch wenn sie dabei mit Söldner Lobo (Jason Momoa) vom utopischen Planeten Czarnia gemeinsame Sache machen muss.